Cô bắt đầu sự nghiệp diễn xuất chuyên nghiệp từ bộ phim Bastard Out of Carolina (1996). Cô được đề cử giải thưởng Independent Spirit Award và Screen Actors Guild. Từ đó, những vai diễn của cô ngày càng lớn hơn gồm cả những phim của Hollywood.[4] Năm 1997, cô được đề cử Quả cầu vàng, hạng mục Best Actress cho vai diễn trong phim truyền hình Hope. Sau nhiều năm học tại nhà, cô đã tham dự một thời gian ngắn trường chuyên nghiệp của các trẻ em tại New York. Năm 2000, Malone giành quyền tự do hợp pháp từ mẹ của cô, để tránh can thiệp với nghề nghiệp và thu nhập của cô. Malone nói rằng mẹ của cô đã quản lý không tốt một số khoản thu nhập của cô.Năm 2002 Malone đồng sản xuất bộ phim American Girl, một vở kịch mà cô cũng đã diễn trước đó. Cô có vai diễn chính đầu tiên trong phim Saved (2004). Năm 2006, cô xuất hiện lần đầu trên sân khấu kịch Broadway với vai Doubt.Năm 2007, cô phát hành đĩa đơn đầu tiên trên The Social Registry,. một nhãn hiệu âm nhạc thực nghiệm. Một số bài nhạc được đăng trên trang Myspace của cô[5],được lên kế hoạch phát hành vào năm 2007.Sau đó Jena càng được nhiều người biết đến hơn qua vai diễn trong bộ phim kinh dị The ruins năm 2008 với các bạn diễn Shawn Ashmore, Laura Ramsey, và Jonathan Tucker và diễn vai Lavinia trong Mourning Becomes Electra năm 2009.[6]